熟悉的候选药物名称，但真正了解这些候选药物的作用机制和开发靶点才可以理解科学家为什么选择它们！乙肝病毒（HBV）是一种嗜血肝DNA病毒，影响着全球数百万人，也是导致肝硬化（LC）和肝细胞癌（HCC）的重要原因之一。

乙肝TLR激动剂，代表候选药物selgantolimod，简介开发前景

一、靶向先天免疫机制和以往核苷类或干扰素区别

急性HBV感染的结果往往取决于宿主特异性免疫反应的强度。慢性HBV感染通常无法产生足够的特异性免疫反应。基于上述科学界已经掌握的发现，我们引申出Toll样受体激动剂开发。

TLR介导的途径可以用来抑制乙肝病毒复制，更重要的是，这一方法还具有恢复特异性适应性免疫反应的潜力！吉利德科学公司的selgantolimod（GS-9688），以往人们都对其抱以较高期望，它就是一种TLR8激动剂，正处在2期临床试验中。

当然，已经发表出来的进展只显示selgantolimod可以降低HBVDNA，却对乙肝表面抗原（HBsAg）的调降不明显。selgantolimod是目前在研乙肝新型免疫调节剂的代表候选药物之一，科学家开发这种新型免疫疗法的目标是通过激活免疫系统来功能性治愈HBV。现在大部分的全球乙肝在研新药的目标也都定位在功能性治愈HBV方向。

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二、为什么开发Toll样受体激动剂？

因为乙肝病毒感染得到控制的慢乙肝患者，一般是需要满足激活的体液免疫和细胞免疫，并产生HBV特异性抗体、细胞毒性和辅助性的T细胞。和自然恢复的急性HBV感染不同，慢性乙肝患者的HBV特异性CD4+和CD8+T细胞衰竭且功能失调，树突状细胞 (DC) 、NKs/NKT细胞数量减少且功能失调。

免疫检查点蛋白PD-1、CTLA4、T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域等调节因子升高，以及Toll样受体下调，这些都是目前已知的关键先天免疫因子。因此，科学家旨在通过激活免疫的新疗法对实现功能性治愈HBV相当重要。

我们只简单介绍全球其中在研的乙肝Toll样受体激动剂，更主要还是介绍科学家为什么选择了它来开发在研乙肝新药。其实，Toll 样受体 (TLR)囊括在模式识别受体 (PPR)中，PPR中还包含着RIG-I 样受体 (RLR)、NOD 样受体。目前，全球对乙肝病毒和TLR之间的相互作用研究更广泛，而RLR和NOD样受体在乙肝病毒感染中的作用，还还没有被详细阐明。

三、相关候选药物侧重于组合疗法

小番健康结语：全球已有相当研究中，只了解RLR能够感知细胞质中的病毒RNA，并在识别HCVRNA中发挥着重要作用。和HCV不同的是，HBV基因组在核衣壳中复制，可能逃避RLR检测。在一些动物模型研究中，TLR介导的先天免疫反应可以抑制乙肝病毒在肝细胞中复制。